Trên tinh thần phát triển giáo dục của tỉnh Sóc Trăng sau khi được tái lập, Ủy Ban Nhân Dân tỉnh Sóc Trăng đã quyết định thành lập trường chuyên của tỉnh, cụ thể như sau:

- Ngày 15 tháng 5 năm 1996, UBND tỉnh Sóc Trăng ra Quyết định số 300/QĐ.TCCB.96 về việc thành lập trường Phổ thông trung học cấp 2, 3 chuyên tỉnh Sóc Trăng.
- Đến ngày 28 tháng 4 năm 1998, UBND tỉnh Sóc Trăng ra Quyết định số 314/QĐ.HC.98 về việc đổi tên trường thành trường Phổ thông trung học chuyên Nguyễn Thị Minh Khai. Căn cứ trên tinh thần Luật Giáo dục trường mang tên trường THPT chuyên Nguyễn Thị Minh Khai đến nay, toạ lạc tại số 66B đường Nguyễn Thị Minh Khai, phường 3, TP Sóc Trăng, tỉnh Sóc Trăng.

Từ năm học 1996-1997 trường đã từng bước phát triển để ngày càng đáp ứng nhu cầu nhiệm vụ của trường. Hàng năm trường đều được nhận giấy khen, bằng khen của Sở Giáo dục - Đào tạo và Uỷ Ban Nhân Dân tỉnh Sóc Trăng. Nhiều học sinh đạt giải học sinh giỏi tỉnh, giỏi quốc gia và khu vực Đồng bằng sông Cửu Long.

Kết quả năm học 2007-2008:
- Tốt nghiệp THPT: 176/178 học sinh, tỉ lệ là 98,87%
- Đỗ Đại học theo nguyện vọng 1: 72  học sinh, chiếm tỉ lệ 40.90%
- Đỗ Cao Đẳng và Đại học theo nguyện vọng 2: 135 học sinh, chiếm tỉ lệ 76,70%.
- Học sinh giỏi cấp tỉnh: 29 giải
- Học sinh giỏi ĐBSCL: 4 huy chương.
- Các phong trào ngoại khoá phát triển mạnh.

Đến đầu năm học 2008-2009 (năm học thứ 13) - Tổng quan của trường như sau:

-    Đội ngũ:  57 người, gồm:

• Hiệu trưởng: 01 (đang học lấy bằng Thạc sĩ)
• Phó Hiệu trưởng: 02 (1 Thạc sĩ và 01 đang học lấy bằng Thạc sĩ)
• Giáo viên: 48 (02 Thạc sĩ và 15 đang theo học lấy bằng Thạc sĩ)
• Nhân viên: 06.

Lực lượng cán bộ, giáo viên đa số trẻ, khoẻ, đạt chuẩn chuyên môn và luôn có ý thức nâng cao năng lực chuyên môn để đáp ứng nhu cầu phát triển của trường.

-    Học sinh/lớp:

• Tổng số học sinh là 845, phân thành 28 lớp (trong đó có 22 lớp chuyên và 06 lớp không chuyên). Học sinh của trường là những học sinh có năng lực học tập giỏi, đạo đức tốt.
• Về phân ban:  Trường thực hiện 2 ban là Ban Khoa học Tự nhiên và Ban Khoa học Xã hội và Nhân văn.

-    Cơ sở vật chất đang còn nhiều khó khăn vì tỉnh đang tập trung đầu tư.

Từ năm học 2008-2009, trường phấn đấu xây dựng nề nếp, kỷ cương, kỷ luật, tập trung sâu vào chất lượng dạy, học và rèn luyện phẩm chất đạo đức nhằm từng bước có một đội ngũ thầy cô giáo đoàn kết, trách nhiệm cao, mạnh về chất và tiêu biểu về đạo đức: tạo ra những học sinh thật sự học giỏi và đạo đức tốt.

Trường luôn mong muốn được sự quan tâm tận tình của các cấp Lãnh đạo và nhân dân tỉnh nhà.

Cán bộ, giáo viên, nhân viên và học sinh trường quyết tâm xây dựng nhà trường thành trường có thứ hạng cao so với các trường THPT chuyên trong khu vực Đồng bằng sông Cửu Long để từng bước tiến tới tiếp cận với các trường THPT chuyên trong cả nước.